Hormona del crecimiento

El sistema endocrino es un sistema de comunicación muy importante que se encarga de regular, coordinar e integrar gran cantidad de procesos fisiológicos. Estudiaremos las hormonas que intervienen en procesos de crecimiento y desarrollo. Las hormonas son moléculas orgánicas que regulan y coordinan las funciones fisiológicas ejerciendo sus acciones sobre células diana. Para llegar a éstas pueden segregarse directamente a la sangre o alcanzar las células por difusión en el líquido intersticial. Una vez se hayan puesto en contacto células diana y hormonas, éstas son reconocidas por receptores específicos en la membrana de las células. Es entonces cuando se desencadenan las distintas reacciones. Las hormonas son producidas por las células endocrinas como respuesta a estímulos específicos.

Hipófisis

La hipófisis (pituitaria[[1]]) es una glándula que se encuentra en el diencéfalo unida al hipotálamo. Está dividida en dos lóbulos uno anterior (adenohipófisis) y uno posterior (neurohipófisis).

El lóbulo anterior es el que tiene actividad endocrina, está dividido en hipófisis anterior, con actividad endocrina, y la parte tuberal que conecta con el infundíbulo que se une al hipotálamo. Las hormonas segregadas por la hipófisis anterior reciben el nombre de hormonas tróficas aunque su función no sea de nutrición. Es así porque producen la hipertrofia de los órganos diana cuando se encuentran en grandes concentraciones y su atrofia cuando las concentraciones de éstas son bajas. Los nombres de las hormonas tróficas acaban con el sufijo -tropina.

Hormona del crecimiento

Composición química y producción de GH

La GH es el resultado de la expresión de una familia de genes formada por 5 miembros, y localizada en el cromosoma 17. Estos genes solo se expresan en las células de la pituitaria anterior (adenohipófisis), y una vez sintetizada la hormona en el retículo endoplásmico, se transporta mediante gránulos de secreción y es liberada ante un estímulo.

El hipotálamo es el encargado de controlar la secreción hipofisiaria de GH, ya que segrega sobre la hipófisis un vertido de somatostatina, provocando un efecto inhibidor tónico, que evita la formación de GH. Sin embargo, no es el cese del vertido de somatostatina lo único necesario para que tenga lugar la producción de GH, sino que el hipotálamo, también tiene que secretar el factor liberador de la GH (GHRF). El resultado de esta secreción rítimica y aleatoria de somatostatina y GHRF es la liberación de GH en pulsos aleatorios que experimentan su mayor aplitud e importancia fisiológica durante el sueño

Las células productoras de GH son las más numerosas de la pituitaria. En ratas macho, representan el 30-40% de las células de la pituitaria, sin embargo en las hembras el valor desciende hasta 20-30%.

Somatotropina

Entre otras, la hormona del crecimiento (Growth Hormone, GH) es una hormona secretada por la hipófisis. Es la hormona que estimula el crecimiento de tejidos y órganos durante la niñez y adolescencia y continúa siendo importante durante toda la vida aunque haya cesado el crecimiento. No afecta al crecimiento fetal ni a los primeros meses de vida en gran cantidad.

Tiene efectos sobre muchos aspectos metabólicos, provoca la entrada de aminoácidos a las células y hace que éstos se incorporen a proteínas. Además de estimular la síntesis proteica, interviene en la lipólisis del tejido adiposo y disminuye el uso de glucosa en periodos de ayuno.

Muchas veces la hormona del crecimiento (GH) produce sus efectos anabólicos de forma indirecta; estimula otras glándulas para que produzcan las sustancias que se encargan del crecimiento. En cartílago y huesos el crecimiento se debe a las somatomedinas, polipéptidos secretados por el hígado, que se denominan factores de crecimiento insulinoides.

Secreción de hormonas por la Adenohipófisis

Producción de GH sintética

Para tratar las afecciones por deficiencia de somatotropina se ha creado una hormona sintética estructuralmente idéntica a la GH. Recibe el nombre de somatrem. Los medios utilizados para fabricar y purificar somatotropina son un factor muy importante a tener en cuenta. Entre ellos están:

• Somatotropina / Cadaver-HC

El uso de Hormona del crecimiento Cadáver fue aprobado como tratamiento para el déficit de hormona de crecimiento desde los años 60 hasta los 80. El Cadaver-HC se obtiene purificando la hormona de crecimiento recojida del páncreas de cadáveres. Sin embargo, en los 80, se descubrió que el mal de Creutzfeld-Jakob (MCJ) puede ser transferido desde los cadáveres a los usuarios, y su uso fue suspendido.

• El Somatrem / Technología Inclusion Body / Met-HCH

Met- HCH fue la primera forma bíosintética de HCH que se desarrolló. Pero como Met-HC no era HC puro, produjo efectos colaterales. Esto es debido a que Met-HC tiene un aminoácido methionil adicional que provoca que la persona genere anticuerpos en su contra. Algunos usuarios sufrieron reacciones alérgicas al met-HC; y otros produjeron tanta resistencia, que utralizaron su efecto.

• La Somatropina / Tecnología Protein Secretion y Fabricación Mouse-Cell / HCH

El método de fabricación HCH más comunmente utilizado a día de hoy es a través de tecnología Protein Secretion o de fabricación Mouse-cell. Los dos métodos crean un HCH idéntico al HC producido en forma natural por el cuerpo humano.

• Sprays y Píldoras de HCH

Muchas compañías interesadas en acrecentar su economía gracias a la industría de esta hormona han fabricado un spray de hormonas del crecimiento, asegurando al cliente mayor efectividad a menor coste que la HCH inyectable. Sin embargo, no es para ada cierto debido a que la HCH es un gran y frágil polipéptido con un peso molecular de 20,000D, que contiene 191 aminoácidos en una secuencia exacta, y con determinadas uniones que le dan una configuración 3-D imprescindible para su funcionamiento. La unica forma segura de fabricar HCH es empalmando genes humanos con células vegetales (bacterias) o células embiónicas mamarias, y haciendo crecer esas células. No hay en absoluto ningúna fuente vegetal de HCH. La HCH debe ser producida utilizando genes humanos.

• Fermentación a altas densidades de E. coli recombinante 4, para la obtención de GH

En este método se utiliza E. coli k802 como lugar de hospedaje para el plásmido que codifica la hormona pSSM). Se inocula en un medio LB (polipeptona 10 g/l, extracto de hongo no filamentoso 5 g/l y NaCl 5 g/l) a pH 7, y como fuente decarbono se le añade glicerol en lugar de glucosa, disminuyendo así el tiempo de fermentación y evitando la producción de subproductos como el acetato que inhibe el crecimiento de la comunidad bacteriana. Las E. coli cultivadas se trasladan a un tanque con 200 ml del medio de LB y 100ðmg/ml de ampicilina y lo manenemos incubando 12 horas a 37ºC. Centrifugamos a 220 rpm. El contenido total del tanque se utiliza para inocular el fermentador que contiene 45 g de KH2PO4; 256g de NaHPO4 * 12H2O; 15 g de NH4Cl; 7.5 g de MgSO4 * 7H2O; 0.5 g de CaCl2; 7.5g de NaCl; 750 g de triptona; 375 g de extracto de hongo no filamentoso y 121ml de agua de osmosis inversa,O2 disuelto controlado incrementando la agitación desde 300 rpm hasta 600rpm, seguidas mezclas de aire y oxígeno puro. Todo esto se llevó a cabo con una alimentación batch de fermentación de soluciones consistentes de triptona 200 g/l; extracto de hongo no filamentoso 100 g/l; glicerol 21 y 21 de agua de osmosis inversa agregada a la solución. Inicialmente se alimentó a una velocidad de 2ml/min 50% de glicerol. Después de 2 horas se elevó a 5 ml/min y de 6 horas en adelante se mantuvo la velocidad de 5 ml/min pero en vez de glicerol se añadió la solución anteriormente mencionada para mantener la alta densidad de la fermentación. Finalmente, Extraemos la hormona acumulada de manera intracelular. Este método ha logrado algunas ventajas, mejorando la productividad, reduciendo el volumen utilizado y los costos tanto de producción como de inversión en equipo

Regulación de la secreción de GH

La secreción de la GH está regulada por una hormona liberadora (GHRH, growth hormone releasing factor) y por una hormona inhibidora (somatostatina[[2]]). Es inoculada en la sangre por las células somatotropas de la glándula pituitaria anterior. Es una cadena proteínica simple compuesta por 191 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 22,000 Daltons.

La secreción de la GH sigue un ciclo circadiano, como yá se mencionó antes, aumenta mientras dormimos y disminuye durante la vigilia.

También se ha comprobado que existe un control de la secreción de GH, a nivel gástrico relacionado con la ingesta y el ayuno. Durante el ayuno,se degradan proteínas musculares y se consume glucosa, esto produce la secreción de un péptido gástrico estimulador de la GH (el Ghrelin) lo que provoca una secreción continuada de la hormona, y es durante la ingesta cuando se bloquea la producción de este péptido gástrico estimulador.

Factores de regulación insulinoides (o somatomedinas)

Se trata de polipéptidos que tienen efectos similares a los de la insulina y actúan como mediadores de a hormona del crecimiento. Son IGF-1 e IGF-2 y suelen ser segregados por diversos tejidos. El polipéptido IGF-1 está compuesto por 70 aminoácidos, y es segregado por el hígado y otros tejidos. Sus funciones son estimular el crecimiento de los huesos y de los cartílagos, participar en la diferenciación de las células mesodérmicas y regular el metabolismo celular a nivel local. IGF-1 circula unido a un complejo de proteína mayor (IGF-BP), principalmente a la proteína fijadora de factor de crecimiento (IGF BP-3).Cuando la somatotropina estimula el hígado, este libera IGF-1 que se dirige hacia los órganos diana y actúa como una hormona. Pero en el cartílago, además de actuar como una hormona, la IGF-1 actúa como regulador autocrino (cuando la somatotropina estimula los condrocitos y estos liberan la IGF-1)al estimular la división y el crecimiento celular. Las somatomedinas no intervienen en el catabolismo de los lipidos ni en inhibir el uso de la glucosa.

Importancia de los factores de regulación insuloides en el diagnóstico

La GH no se puede detectar en el suero durante casi todo el día en pacientes sanos y no sometidos a estrés. Además si representamos gráficamente los valores de GH se observan unos picos discretos, que hacen muy difícil interpretar un valor aislado de la GH. Sin embargo, la IGF-I es constante a lo largo de todo el día, incluso después de la ingesta de alimentos.Por eso, son los valores de IGF-I y IGF BP-3 los que se utilizan para diagnosticar y seguir a los pacientes con desórdenes en la función de la hormona de crecimiento (GH).En humanos, los niveles de IGF-I son prácticamente indetectables en el momento del nacimiento. Estos se elevan de manera gradual durante la infancia y su máximo valor se alcanza a la mitad de la adolescencia, hasta los 40 años aproxmandamente, para después ir reduciendo de manera gradual. Un nivel bajo de IGF-I es el valor más útil para diferenciar la condición normal, de la deficiencia de Hormona del Crecimiento cuando la deficiencia es severa o la edad ósea es mayor de 12 años. También es utilizada para evaluar el cambio del estado nutricional.

En el mantenimiento de la masa muscularesquelética y en la hipertrofia, se manifiesta el rol central de IGF-I y se ha planteado que la falta de IGF-I sea una de las principales causas por las que el músculo esquelético pierde masa y fuerza con el transcurso de la edad.

Efectos de la somatotropina o GH

Una vez liberada, la GH circula por el torrente sanguíneo, asociada a proteínas (GHBP), hasta llegar a los órganos diana. Para que la GH se pueda unir al tejido en cuestión, éste ha de poseer receptores específicos para la GH (GH-R). Tras unirse a los receptores, estos se activan e inician una cascada de fosforilaciones de proteínas intermedias, éstas conducen a la activación de los factores de transcripción sobre los genes regulados por la GH.

Después de la secreción o de una inyección intraveosa, la GH tiene una vida media en el plasma de 15-20 min. Las concentraciones sanguíneas de GH alcanzan un pico a las 1-3 horas después de una inyección subcutanea o intramuscular, y cae a niveles indetectables a la 24 horas. Ésta eliminación de la GH circulante se produce gracias a la degradación mediada por receptores, principalmente del hígado y el riñón. Éstos órganos internalizan los complejos GH-receptor y completan la degradación de la hormona hasta aminoácidos. Mínimas cantidades de GH ya se detectan en la orina.

• Estimula la división y la multiplicación de los condrocitos, en el cartílago.
• Incrementa tanto la retención de calcio como la mineralización de los huesos
• Estimula el crecimiento de las células en todos los órganos del cuerpo humano
• Incrementa el metabolismo
• Repara células dañadas
• Induce la síntesis proteica
• Disminuye la degradación proteica
• Estimula el sistema inmunológico
• Promueve la lipólisis
• Incrementa el transporte de la glucosa

Enlaces internos

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