CYP2D6
CYP2D6 es el acrónimo de consenso internacional usado para referirse tanto a una enzima (EC 1.14.14.1) del complejo enzimático citocromo P450 como al gen que regula la síntesis de la misma. Habitualmente al referirse al gen se suele utilizar la letra cursiva: CYP2D6. La CYP2D6 forma parte de la familia CYP2, compuesta por 13 subfamilias, 16 genes y 16 pseudogenes, y está muy imbricada en el metabolismo de los esteroides y algunos fármacos. Constituyen el 1,5% del total de enzimas p450 del hígado, estando su gen localizado en el cromosoma 22.[1] La actividad de la CYP2D6 no cambia con la edad, siendo ligeramente menor en la mujer.[2] Presenta polimorfismo genético y se ha planteado la posibilidad de que la deficiencia de estas enzimas podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad de Parkinson de aparición precoz debido a que carecen de esta barrera enzimática en el hígado para la entrada de una toxina dopaminérgica ambiental como es el metilfeniltetrahidropiridina (MPTP).[3]
Variabilidad del CYP2D6. Factores étnicos.[editar]
El CYP2D6 presenta una alta variabilidad fenotípica debida al polimorfismo genético. La actividad de la CYP2D6 puede ser descrita bajo uno de los siguientes patrones:
- Metabolizador normal o extensivo: La actividad enzimática es normal o levemente disminuida.
- Metabolizador lento: La actividad enzimática está muy disminuida o es inexistente.
- Metabolizador intensivo o ultrarrápido: Presentan varias copias del gen expresadas, por lo que la actividad es muy superior a la normal.
La determinación clínica del fenotipo se hace mediante la administración de debrisoquina, sustrato selectivo de la CYP2D6, y la determinación posterior de sus metabolitos en plasma. Más recientemente, se ha desarrollado un sistema conocido como AmpliChip, el cual hace la determinación automática del genotipo de los pacientes respecto al CYP2D6, aunque también es de utilidad para el CYP2C19.
La raza es un factor en la variabilidad del CYP2D6. La prevalencia de los metabolizadores lentos es aproximadamente de un 6% al 10% en la etnia blanca, del 2% en la raza asiática,[4] y mayor a 10% en la etnia negra.[5] Los metabolizadores ultrarápidos aparecen con más frecuencia en Oriente Medio y norte de África.[6] Esta variabilidad parece depender de la diferente tasa de presentación de dos alelos del CYP2D6, en concreto el CYP2D6*4 (no funcionante) y el CYP2D6*10.
Fármacos relacionados con la CYP2D6.[editar]
| Sustratos. | Inhibidores. | Inductores. |
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Según esto, si un paciente toma al mismo tiempo paroxetina y propanolol, puede presentar efectos secundarios del segundo por acúmulo en el organismo, debido a la inhibición que ejerce la paroxetina sobre su metabolismo. Esta cuestión es especialmente interesante en el campo de la farmacovigilancia.
Respecto a la configuración de los genes, hay descritos al menos 116 alelos del CYP2D6, que codifican al menos 70 aloenzimas.[8]
Notas[editar]
- ↑ a b Cozza KL, Armstrong SC. The Cytochrome P450 System. Drug Interaction Principles for Medical Practice. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2001.
- ↑ Shulman RW, Ozdemir V. Psychotropic medications and cytochrome P450 2D6:pharmacologic considerations in the elderly. Can J Psychiatry 1997; 42 Suppl 1:4-9.
- ↑ Fonne-Pfister R, Bargetzi MJ, Meyer UA. MPTP, the neurotoxin inducing Parkinson’s disease, is a potent competitive inhibitor of human and rat cytochrome P450 isozymes (P450 buf-I, P450 dbl) catalyzing debrisoquine 4-hydroxylation. Biochem Biophys Res Commun 1987; 148:1144-50.
- ↑ Australian Medicines Handbook (AMH) 2004. ISBN 0-9578521-4-2
- ↑ Gaedigk A, Bradford LD, Marcucci KA, Leeder JS (2002). «Unique CYP2D6 activity distribution and genotype-phenotype discordance in black Americans». Clin Pharmacol Ther 72 (1): 76-89. PMID 12152006. doi:10.1067/mcp.2002.125783.
- ↑ McLellan RA, Oscarson M, Seidegård J, Evans DA, Ingelman-Sundberg M (1997). «Frequent occurrence of CYP2D6 gene duplication in Saudi Arabians». Pharmacogenetics 7 (3): 187-91. PMID 9241658. doi:10.1097/00008571-199706000-00003.
- ↑ Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. 1st ed.: Professional Communications, Inc.; 1996.
- ↑ Para una descripción más detallada véase la página web del Comité de Nomenclatura de Alelos del P450.
