Discusión:Hemoglobinuria nocturna paroxística

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No se nombra en el artículo que existe un tratamiento específico para la enfermedad aprobado en EE UU y Europa, en concreto el anticuerpo monoclonal eculizumab (ver www.alxn.com).

Causa no hereditaria[editar]

Al inicio del artículo se afirma que la enfermedad no posee una causa hereditaria o genética, y posteriormente explican que es debido a una mutación. La denominación aceptada de la enfermedad es Hemoglobinuria Paroxística Nocturna o HPN en castellano (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria o PNH en inglés). Adjunto resumen actualizado con historia de la enfermedad por si pudiera ser de interés. Efectivamente, desde hace unos años existe un nuevo medicamento eficaz en los casos con HPN clásica, llamado Eculizumab. En general, esta entrada precisa de un cambio profundo. Soy Médico Experto en la enfermedad y me gustaría contribuir al cambio de esta entrada en la wikipedia, dispongo de abundante material e información sobre la enfermedad, que me complacería aportar. Espero sugestiones.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Por Emilio Ojeda Doctor en Medicina y Especialista en Hematología y Hemoterapia Hospital Puerta de Hierro de Madrid

Indice de diapositivas 1.- Introducción 2.- Hitos históricos en la investigación de la HPN 3.- La fijación GPI 4.- Genes involucrados en la síntesis del GPI 5.- Proteínas de membrana ausentes de la superficie de las células sanguíneas en la HPN 6.- El sistema del Complemento en la HPN 7.- Patofisiología de la HPN (Hipótesis Luzzato-Young) 8.- Incidencia 9.- Clínica 10.- Clínica. Trombosis 11.- Clínica. Trombosis 1: Síndrome de Budd-Chiari 12.- Clínica. Trombosis 2: Trombosis venas y senos cerebrales 14.- Clínica -Fracaso medular y citopenias- 15.- Clínica -Insuficiencia renal- & - Afectación del músculo liso- 16.- Exploración física 17.- Evolución y Pronóstico 1 18.- Evolución y Pronóstico 2 19.- Clasificación 20.- Diagnóstico de Laboratorio 21.- Diagnóstico de Laboratorio: Test de Ham 22.- Diagnóstico de Laboratorio: Test en gel 23.- Diagnóstico de Laboratorio: Citometría de Flujo 24.- Screening 25.- Tratamiento 26.- Trasplante alogénico hematopoyético 27.- Eculizumab 28.- El Eculizumab bloquea la fase terminal del Complemento 29.- Eculizumab: Ensayos clínicos 30.- Eculizumab: Resultados Ensayos Clínicos

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Por Emilio Ojeda Doctor en Medicina y Especialista en Hematología y Hemoterapia Hospital Puerta de Hierro de Madrid

Indice de diapositivas 1.- Introducción 2.- Hitos históricos en la investigación de la HPN 3.- La fijación GPI 4.- Genes involucrados en la síntesis del GPI 5.- Proteínas de membrana ausentes de la superficie de las células sanguíneas en la HPN 6.- El sistema del Complemento en la HPN 7.- Patofisiología de la HPN (Hipótesis Luzzato-Young) 8.- Incidencia 9.- Clínica 10.- Clínica. Trombosis 11.- Clínica. Trombosis 1: Síndrome de Budd-Chiari 12.- Clínica. Trombosis 2: Trombosis venas y senos cerebrales 14.- Clínica -Fracaso medular y citopenias- 15.- Clínica -Insuficiencia renal- & - Afectación del músculo liso- 16.- Exploración física 17.- Evolución y Pronóstico 1 18.- Evolución y Pronóstico 2 19.- Clasificación 20.- Diagnóstico de Laboratorio 21.- Diagnóstico de Laboratorio: Test de Ham 22.- Diagnóstico de Laboratorio: Test en gel 23.- Diagnóstico de Laboratorio: Citometría de Flujo 24.- Screening 25.- Tratamiento 26.- Trasplante alogénico hematopoyético 27.- Eculizumab 28.- El Eculizumab bloquea la fase terminal del Complemento 29.- Eculizumab: Ensayos clínicos 30.- Eculizumab: Resultados Ensayos Clínicos

Diapositiva 1 La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una rara enfermedad consistente en una alteración somática adquirida clonal hematopoyética, causada por ausencia de glicosilfosfatidil-inositol (GPI) sobre la membrana de las células sanguíneas, y que se traduce en una anemia hemolítica crónica con exacerbaciones caracterizada por hemoglobinuria, dolor abdominal, distonías de músculo liso, fatiga y trombosis. En la clasificación internacional de la OMS (ICD-10) se designa como D59.5. Aunque conocida desde hace más de dos siglos, ha permanecido como una enfermedad básicamente incurable y de causas oscuras hasta los últimos 20 años, en que sus orígenes moleculares y fisiopatología han sido dilucidados y se han sentado las bases de su tratamiento y potencial curación mediante el trasplante hematopoyético y la aparición de eficaces tratamientos paliativos.

Diapositiva 2 La HPN ya fue descrita por varios médicos a finales del siglo XVIII y a lo largo del XIX: En los años 1794, 1866 y 1880, Charles Stewart, escocés, William W. Gull, del Guy´s Hospital de Londres, y en el mismo año R. Lepine en París y Stolnikow en San Petersburgo, realizan descripciones anecdóticas de pacientes posiblemente afectos de HPN. Sin embargo, no fue hasta el año 1882, en que la genial descripción de un caso (un joven carretero) por el alemán Paul Strübing, estableció la HPN como una entidad clínica bien definida. En 1894, Frantisek Chvostek recoge los cien primeros casos descritos en la literatura científica. En 1911 los italianos Ettore Marchiafava y Alessio Nazari, y posteriormente Micheli, estudian tres nuevos casos y “redescubren” la enfermedad, a la que designan como “Enfermedad de Marchiafava-Micheli”. En 1925, J. Enneking, en Holanda, incorporó la característica hemoglobinuria de aparición nocturna y matutina, ya apreciada por otros clínicos, al nombre de la enfermedad, denominándola ”haemoglobinuria paroxysmalis nocturna”. El otro componente clínico importante de la HPN, las trombosis, no fue advertida hasta principios de 1940 y definitivamente establecida como parte constitutiva esencial de la HPN en 1953 por Crosby. El mecanismo subyacente de la hemólisis no despertó la atención especialmente hasta finales de 1930, en que de forma casi simultánea e independiente Jordon en Holanda, Thomas Ham en América y Dacie en Inglaterra, confirmaron la teoría de Hymans Van den Berge (1911) de que en la HPN los hematíes eran defectuosos, el plasma era normal y de que la hemólisis era potenciada por la acidificación del medio. En 1937, Ham publica su trabajo clásico estableciendo el Test de hemólisis ácida como el “gold Standard” para el diagnóstico de la HPN. Prueba que ha permanecido en los laboratorios de hematología como básica hasta los últimos 10 años, en que ha sido reemplazada por la citometría. En 1985, J.H. Antin, publica el primer trasplante alogénico con éxito de médula ósea en HPN. En la década entre 1988 y 1996, S.F. Burroughs, Jörg Schubert y otros, establecen el diagnóstico de la HPN por inmunofenotipaje y citometría de flujo en sangre periférica (1994, Rafael Forés en Hospital Puerta de Hierro, pionero de la técnica en España). En 1990, Wendell F. Rosse descubre el déficit de GPI como base fisiopatológica de la enfermedad y en 1993, Taroh Kinoshita y su equipo identifican el gen PIGA cuya mutación produce el déficit de GPI. En 1995-1996, Peter Hillmen y G. Socié publican dos series (Hammersmith Hospital y multicéntrico en Francia con 80 y 220 pacientes, respectivamente), describiendo la historia natural de la enfermedad. En 1996, Scott A. Rollins, Leonard Bell y Russell P. Rother, describen la fabricación de un anticuerpo humanizado anti-C5 (Alexion Pharmaceuticals) y en 2004, Peter Hillmen y cols. publican en el New England Journal of Medicine el primer ensayo clínico de Eculizumab, el único tratamiento eficaz específico para la enfermedad hasta la fecha, que ha venido a revolucionar el soporte de estos pacientes.

Diapositiva 3 El GPI es una proteína transmembrana que sirve de anclaje para numerosas proteínas de la superficie celular. Se encuentra de forma universal en todo tipo de organismos desde hongos hasta mamíferos. La utilización de un solo tipo de unión con la membrana celular para una gran cantidad de proteínas es una adaptación evolutiva que permite una economía notable de recursos de síntesis con una gran eficiencia. El factor común a todas las células sanguíneas en la HPN es el déficit sobre su superficie de todas las proteínas fijas a la membrana mediante el GPI. Como consecuencia de la ausencia de este anclaje, estas proteínas son degradadas en el interior de las células. El déficit puede ser parcial (dando origen a las células llamadas HPN tipo II) o total (células HPN tipo III).

Diapositiva 4 La HPN es una enfermedad ligada a un defecto genético. La síntesis de GPI tiene una codificación genética compleja con múltiples genes situados en cromosomas distintos. De todos ellos, el que condiciona la primera fase de la elaboración del GPI, el gen PIG-A (fosfatidil-inositol-glicano de clase A), es el responsable de la HPN. El gen PIG-A está situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22); aunque se ha descrito un pseudogen sin intrones en el cromosoma 12q21. Contiene 6 exones y 5 intrones y tiene una extensión de 17kb. Codifica una proteína que contiene 484 aminoácidos. Se ha descrito una amplia variedad de mutaciones somáticas en la HPN en el gen PIG-A, la mayoría localizados en el exon 2 (el de mayor tamaño). La mayoría de las mutaciones son pequeñas inserciones o delecciones, usualmente de 1 ó 2 bases, con acortamiento del producto final. También se han descrito mutaciones contrasentido con cierta actividad residual del producto final. En la mayoría de los pacientes estudiados se ha descrito una mutación aislada, más rara vez dos o más mutaciones PIG-A en el mismo paciente. Otras mutaciones genéticas en la síntesis del GPI no parecen dar lugar a enfermedad, debido probablemente a que el efecto de las mismas es contrarrestado por genes normales por la duplicidad del DNA en cromosomas somáticos. El que la HPN aparezca por igual en ambos sexos, estando situado el PIGA en el cromosoma X, se explica mediante la teoría de Lyonización o silenciamiento de uno de los cromosomas X producida en las mujeres.

Diapositiva 5 En la especie humana existen descritas unas 20 proteínas ancladas a la membrana celular mediante esta molécula. Aunque varias de ellas han sido relacionadas en la fisiopatología de la HPN, es únicamente la proteína inhibidora del complejo de ataque del complemento o CD59 (“Membrane Inhibitor of Reactive Lysis” o MIRL) la que juega un papel relevante en la ausencia de inhibición del complemento terminal sobre los hematíes. El DAF (“Decay accelarating factor”) o CD55 también parece implicado, pero en una proporción mucho menor. En los pacientes con HPN, la Vida media (Vm) de los hematíes está muy acortada, siendo de 20 días en muchos casos (Vm normal de 120 días). Aunque también las otras series hemopoyéticas, leucocitos (incluyendo linfocitos) y plaquetas están afectados por el déficit de GPI, no tienen una Vm acortada. Se ha teorizado sobre las implicaciones de dicho defecto sobre las plaquetas y el mecanismo de trombogénesis que se produce en estos pacientes, pero sin hechos concluyentes, hasta la fecha.

Diapositiva 6 El sistema del complemento es un conjunto de proteínas ligadas en cascada de activación sucesiva, destinado a amplificar la respuesta inmune e inflamatoria y a producir un complejo final (complejo de ataque de membrana) que destruye los microorganismos patógenos en la sangre, mediante la apertura de poros en las membranas de los mismos. - La vía clásica es activada cuando los anticuerpos IgM o IgG (1 y 3) se unen a los antígenos (virus, bacterias o autoantígenos). - La vía de las lectinas es similar a la clásica, excepto porque el anticuerpo es sustituido por una lectina tal como la proteína unida a manosa. Las lectinas se unen a moléculas de azúcar repetitivas sobre la superficie de los patógenos. Estas lectinas están asociadas a una serin proteasa similar a los subcomponentes C1r y C1s de la vía clásica. Estas lectinas también activan C4 y C2, al igual que lo hace C1s. - La vía alternativa consiste en una vía opcional de activación ontogénicamente antigua, que no precisa de anticuerpos ni lectinas para su activación. Está continuamente activa a bajo nivel. Si el C3 activado se une a la diana, puede amplificarse su acción mediante un sistema de retroalimentación positiva. El principal objetivo de las tres vías de activación del complemento es el depósito del fragmento C3b sobre la diana. Este determina la adherencia inmune y la eliminación subsiguiente por las células fagocitarias. Además C3b es el nido para activar el sistema. Cada vía también promueve la liberación de anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) y el ensamblaje del complejo de ataque de membrana. Este complejo, integrado por C5b, C6, C7, C8 y C9, en el caso de la HPN, abre “vías” en las membranas de los hematíes, produciendo la lisis de éstos y la liberación al torrente circulatorio de la hemoglobina contenida en ellos. Dos de las proteínas, ausentes en la HPN, CD55 y sobre todo CD59, actúan como inhibidores del complemento. Su ausencia determina la especial susceptibilidad de las células sanguíneas a la acción del complemento.

Diapositiva 7 La base fisiopatológica de la HPN es la hemólisis intravascular en hematíes deficitarios en glicosilfosfatidil inositol (GPI), que son especialmente sensibles a la acción del sistema del complemento al carecer de determinadas proteínas inhibidoras naturales del mismo. Esto provoca la liberación de hemoglobina libre en el torrente circulatorio que conlleva una serie de fenómenos bioquímicos asociados a una gran diversidad de síntomas y trastornos sistémicos. La presencia de hemoglobina libre en el torrente circulatorio provoca el secuestro de ácido nítirico en la HPN: En condiciones normales la sintetasa de ácido nítrico (NOS) se combina con O2 y arginina para formar óxido nítrico y citrulina. La hemólisis intravascular libera hemoglobina libre en el plasma. El O2 unido al Fe2+ de la hemoglobina libre entra en el plasma y convierte el NO a nitrito inerte y oxida la hemoglobina a metahemoglobina. Además, la hemólisis libera arginasa eritrocitaria, que deplecciona arginina, el sustrato para el NOS. La deplección de NO a nivel tisular conduce a la aparición de múltiples síntomas de la HPN, incluyendo las distonías de músculo liso.

Diapositiva 8 Junto a la alteración genética del PIG-A, deben existir mecanismos adicionales que expliquen la prevalencia de los clones hematopoyéticos anómalos HPN sobre las células normales. Así, según la Hipótesis Luzzato-Young, en todos los sujetos normales existen clones celulares GPI-deficitarios (hecho éste demostrado mediante citometría de alta resolución). En los pacientes HPN, además de una alteración del gen PIG-A, debe existir un fallo medular concomitante, usualmente una aplasia medular. Los clones PIG-A mutados pudieran escapar a la destrucción inmune (selección clonal). Finalmente, pudiera existir mutaciones adicionales en una segunda etapa que confirieran a estas poblaciones una ventaja proliferativa sobre las células normales (expansión clonal).

Diapositiva 9 La HPN es una enfermedad infrecuente con incidencia en USA de 2 a 5 por millón de habitantes y año con una prevalencia de alrededor de 15 casos por millón de habitantes. Cumple los criterios de “Enfermedad rara” según la Comisión Europea, definida como que afecta a menos de 1 cada 2000 ciudadanos (COMMISSION REGULATION (EC) No 847/2000 de 27 de Abril del 2000). Afecta por igual a hombres y mujeres en edades medias de la vida, más raramente a niños y adolescentes. Se trata de un proceso a menudo crónico, con oscilaciones en su expresión clínica a lo largo de la vida. Muy frecuentemente asociada a Aplasia Medular Grave (precediendo en muchos casos a la HPN) y Síndromes Mielodisplásicos. La asociación con Leucemias Agudas, que se pensaba inicialmente frecuente, es rara. Existe variación racial o regional en cuanto a la edad de expresión y el tipo de clínica (USA más jóvenes y con síntomas clásicos y Asiáticos mayores y con aplasia y clon HPN menor).

Diapositiva 10 La HPN es fundamentalmente una situación hemolítica crónica con exacerbaciones agudas (a veces con relación con factores desencadenantes tales como infecciones intercurrentes o incluso transfusiones). La traducción clínica más evidente de la hemólisis, la liberación de hemoglobina libre en orina o hemoglobinuria, tan sólo es evidente en un 30% de los pacientes. Cuando aparece adopta la clásica cronología horaria, más evidente a últimas horas de la tarde y durante la noche, para ir aclarándose a lo largo del día. La causa última de esta agravación nocturna es desconocida realmente. Además de la anemia, pueden existir grados variables de leucopenia y trombopenia, que en los casos más extremos pueden dar lugar a una situación de aplasia medular. La HPN es un estado protrombótico, con trombosis recurrentes tanto venosas como arteriales. Las primeras pudieran afectar a territorios inusuales, tales como los territorios de las venas y senos cerebrales, la cava y suprahepáticas, el territorio abdominal e incluso la dermis. La liberación continua de hemoglobina y membranas de los hematíes por los riñones, pueden condicionar la aparición de afectación de la función renal, tanto aguda como crónica. Los espasmos esofágicos y la disfunción eréctil de los varones están en relación con la liberación episódica de Hb libre en la circulación y el secuestro de NO. Por diversas causas (hemólisis aguda, trombosis a nivel abdominal y distonías del músculo liso), el dolor abdominal es un síntoma habitual en estos pacientes.

Diapositiva 11 La trombosis (principalmente venosa, pero también arterial) aparece en un porcentaje significativo de los pacientes con HPN, presentando una mayor frecuencia en poblaciones de origen europeo que en las asiáticas. La etiopatogenia de este fenómeno, muchas veces recurrente y progresivo a medida que el daño endotelial es mayor, no está aclarado por completo. Constituye la principal causa de muerte de estos pacientes. La probabilidad de aparición de un evento trombótico es directamente proporcional a la cantidad de polimorfonucleares HPN de tipo III, pero incluso en pacientes con clones HPN de menor tamaño este riesgo es superior a la población normal. Con cierta frecuencia la localización de estas trombosis es inusual: territorio cava inferior, esplácnico abdominal, suprahepáticas, venas y senos cerebrales, dermis, etc. Gracias a la realización de estudios de imagen sistematizados con resonancia magnética de alta resolución en pacientes con HPN, ha sido posible demostrar la existencia de trombosis silentes a nivel miocárdico especialmente. Estas investigaciones demuestran que quizás la prevalencia de la trombosis en los pacientes HPN haya sido subestimada.

Diapositiva 12 El Síndrome de Budd-Chiari por trombosis venas suprahepáticas aparece frecuentemente en pacientes con HPN. Puede adoptar formas agudas y subagudas/crónicas. Clínicamente se caracteriza por dolor en hipocondrio derecho, ictericia y ascitis con hepatomegalia progresiva con cirrosis. En todos los casos se conserva el lóbulo caudado (diferente vascularización que el resto del hígado). Diagnóstico por imagen: Ultrasonografía Doppler — Es el test no invasivo más útil. Los hallazgos inespecíficos incluyen hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis, colaterales intraabdominales, hipertrofia lóbulo caudado con atrofia del resto lóbulos y compresión o estrechamiento de la vena cava inferior. Otros hallazgos más específicos incluyen la incapacidad para visualizar la unión suprahepáticas-cava inferior, el engrosamiento, irregularidad, estenosis y dilatación de las paredes de las venas hepáticas y el flujo venoso anómalo con el estudio doppler . CT scan — Los mismos hallazgos inespecíficos y además ausencia de llenado de las tres venas suprahepáticas principales tras la inyección rápida de contraste, un patrón parcheado peculiar del hígado “comido de pulgas” debido a un refuerzo central del contraste con opacificación progresiva, aclaramiento rápido del contraste en lóbulo caudado y estrechamiento o ausencia de la cava inferior. Resonancia magnética — Ausencia o reducción del calibre venas hepáticas con apariencia “en coma” de las colaterales intrahepáticas.

Diapositiva 13 Otra localización frecuente de trombosis en la HPN es la de las venas cerebrales y de los senos durales. La presentación clínica es variable desde un síndrome de hipertensión craneal (cefalea, vómitos, papiledema y problemas visuales), déficits focales y/o convulsiones hasta encefalopatía (signos multifocales, alteraciones mentales y coma). Diagnóstico por imagen: - Resonancia magnética junto con venografía, que detectan el trombo en sus fases evolutivas sucesivas. También se aprecian lesiones parenquimatosas cerebrales secundarias a la trombosis (edema, infartos venosos y/o hemorragias). - El CT scan es normal en un tercio de los casos, en un 30% se demuestra el signo del triángulo denso (imagen del trombo sin contraste), el signo del delta vacío con contraste (que rodea el trombo en la parte posterior del seno sagital) y el signo del cordón (hiperdensidad lineal provocada por una vena cortical trombosada).

Diapositiva 14 La HPN guarda una estrecha relación con la aplasia medular: no sólo un elevado porcentaje de pacientes con HPN presentan un déficit medular evidente con pancitopenia periférica llegando a desarrollar en muchos casos una aplasia medular grave, sino que además hasta un 60% de los pacientes con Aplasia Medular Grave expresan un clon HPN a lo largo de su evolución. Esta asociación pudiera tener incluso connotaciones fisiopatológicas, tal como se argumenta en la teoría del “escape clonal” a la agresión inmunológica en las aplasias, dando origen a la expresión de una HPN en estos pacientes. Los pacientes con HPN rara vez expresan alteraciones citogenéticas, aunque algunos pacientes con síndrome mielodisplásicos tienen clones HPN. La relación entre HPN y leucemia no es tan clara, ya que la elevada incidencia de leucemia reportada en las primeras series de pacientes (hasta un 15%) no ha podido ser corroborada posteriormente.

Diapositiva 15 La insuficiencia renal grave es rara en los pacientes con HPN. Las trombosis y el daño glomerural producido por la eliminación de hemoglobina libre pudieran ser las responsables de esta alteración. Mediante técnicas de resonancia magnética se puede apreciar con facilidad el depósito de hierro en los riñones de los pacientes con HPN, sin embargo este acúmulo no parece tener implicaciones en el fallo renal. Las distonías del músculo liso están directamente relacionadas con la liberación de hemoglobina libre y el secuestro del NO. Se manifiestan en forma de espasmos esofágicos, dolor abdominal o disfunción eréctil en los varones. Es especialmente importante el diagnóstico diferencial del dolor abdominal, que pudiera en ocasiones no estar relacionado con este mecanismo, sino con trombosis a este nivel. En este sentido es especialmente útil el empleo de técnicas de imagen para aclarar el diagnóstico.

Diapositiva 16 En aquellos sujetos con anemia y hemoglobinuria activa podemos encontrar palidez cutánea y grados variables de ictericia por la hiperbilirrubinemia subsiguiente. Pudiera existir fiebre en los pacientes con infecciones intercurrentes por neutropenia y sangrado mucocutáneo en aquellos casos con trombopenias extremas. La existencia de Hepatomegalia y ascitis es un hallazgo frecuente en el Síndrome de Budd-Chiari, frecuentemente asociado a la trombosis de estos pacientes. Cuando la trombosis se produce en el eje portal, pudiera asociarse una esplenomegalia marcada. Incrementos en el tamaño del bazo son frecuentes en pacientes incluso sin trombosis por hiperactividad esplénica crónica por hemólisis (es frecuente la existencia de un grado menor de hemólisis extravascular en muchos pacientes). En casos graves asociados a necrosis intestinal, pudiera existir ausencia de ruidos abdominales junto a otros signos de peritonismo. Finalmente en los casos asociados a trombosis cerebrales arteriales o venosas pudieran existir déficits focales sensitivo-motores y/o papiledema. Más infrecuente es el hallazgo de nódulos cutáneos rojos y dolorosos (sobre todo en facies) en la trombosis dérmica.

Diapositiva 17 Dada la rareza de la enfermedad, existen pocas publicaciones con un número suficiente de casos y con un periodo de observación prolongado que permitan definir de forma clara la historia natural de la enfermedad. En esta tabla se recogen las principales hasta la fecha, destacándose los principales hallazgos, no siempre concordantes quizás debido a lo limitado del número de pacientes. En este sentido múltiples investigadores en el campo de la HPN han acordado en los últimos años la creación de un registro internacional de casos de pacientes, con el fin de permitir un conocimiento más profundo de la evolución de la enfermedad y valorar los tratamientos más adecuados (Internacional PNH Registry).

Diapositiva 18 La HPN posee una amplia variabilidad en su expresión clínica, oscilando entre pacientes con diagnóstico en la adolescencia y hemólisis grave con repercusiones trombóticas potencialmente invalidantes o mortales, hasta pacientes de edad avanzada con expresión subclínica, en los que la enfermedad es diagnosticada al practicar investigaciones por una citopenia aislada leve. Aunque existen descripciones de remisiones espontáneas, son menos frecuentes de lo que originalmente se pensaba y en los casos investigados mediante citometría de alta resolución es todavía posible demostrar células HPN en los mismos. En general, no se trata de una enfermedad de curso benigno, teniendo una mediana de supervivencia de unos 15 años. El principal factor de morbimortalidad en la HPN es la trombosis, que presenta una tasa acumulativa superior al 40% en la serie descrita. El embarazo favorece la desestabilización de la enfermedad, produciéndose un acúmulo de complicaciones muy alto. La incidencia de trombosis en pacientes embarazadas con HPN alcanza el 10%, por lo que el uso de heparina de bajo peso molecular profiláctica está indicada en todos los casos. Frecuentemente se asocia trombopenia con posible sangrado. La hemólisis también se agrava, obligando a transfusiones frecuentes. En esta situación se carece de experiencia con Eculizumab.

Diapositiva 19 El Grupo Internacional con interés en HPN (liderado por Charles Parker en Salk Lake City, USA) ha definido tres categorías diferentes en la HPN: Clásica, Asociada otra Enfermedad hematológica y Subclínica, estrechamente ligadas al porcentaje de células HPN de tipo III halladas en los pacientes (en orden decreciente). Esta clasificación permite no sólo aventurar la expresión clínica para un paciente dado, sino incluso emitir una predicción en su respuesta al Eculizumab.

Diapositiva 20 Los tests de laboratorio empleados en el diagnóstico de la HPN incluyen tests rutinarios y tests específicos. Entre los primeros la existencia de una hemólisis demostrada por una anemia con niveles de LDH incrementados con un test de Coombs directo negativo y niveles disminuidos o ausentes de haptoglobina, son primordiales en el screening inicial de la enfermedad. Debido a la pérdida de hierro, principalmente en orina por la hemoglobinuria, los niveles de ferritina sérica suelen ser bajos en la HPN. Las determinaciones de hemosiderina en orina ayudan a patentizar esta pérdida, a veces inadvertida clínicamente. La bilirrubina directa suele estar elevada, así como la indirecta en los momentos de las exacerbaciones hemolíticas. La Fosfatasa Alcalina Granulocitaria (enzima ligada a la membrana por GPI) está disminuida, al igual que en la Leucemia Mieloide Crónica. El contaje leucocitario y plaquetario pueden evidenciar con frecuencia citopenias más o menos graves. El examen de la médula ósea suele evidenciar una médula hipercelular con hiperplasia de la serie eritroide reactiva a la hemólisis, aunque la existencia de una hipoplasia medular puede aparecer en algunos pacientes. La HPN no suele asociar alteraciones citogenéticas. Hoy se ha logrado secuenciar el gen PIG-A por completo. Es posible estudiar las alteraciones moleculares para cada sujeto, pero dada la ausencia por el momento de una terapia génica y de una correlación entre las distintas alteraciones y la expresividad clínica, esta investigación carece por el momento de un valor relativo importante.

Diapositiva 21 Los tests de laboratorio clásicos basados en la acción del complemento reproduciendo la hemólisis HPN en el laboratorio son el test de hemólisis ácida o Test de Ham y el test de la sucrosa. En el primero, la adición de una solución de ácido clorhídrico desencadena la hemólisis in vitro de las células HPN que carecen del inhibidor CD59 en su membrana. Este test también pudiera ser positivo en un tipo de Diseritropoyesis Congénita, denominado HEMPAS (“Hereditary Erythroblastic Multinuclearity associated with a Positive Acidified Serum test”) por este motivo. El test de Ham ha servido para fundamentar el diagnóstico de la mayoría de los estudios clásicos en HPN, pero hoy en día ha sido desplazado por tests de screening y diagnóstico más precisos, fundamentalmente por la citometría de flujo.

Diapositiva 22 Otro test de screening de gran interés, que cuenta con una sensibilidad y fiabilidad parecidas al test de Ham, pero que permite una estandarización comercial es el test de sephacryl gel en tarjeta. Este test está basado en una reacción antígeno-anticuerpo. Anticuerpos monoclonales de conejo dirigidos contra las proteínas CD55 y CD59 permiten la identificación de los hematíes HPN, que al carecer de estas proteínas no aglutinan y se depositan en en fondo de los pocillos de la tarjeta. Se trata de un test barato y rápido, que puede ser utilizado en poblaciones de pacientes relativamente numerosas, enfocando una primera aproximación diagnóstica.

Diapositiva 23 Hoy en día el “gold Standard” en el diagnóstico de la HPN es la detección mediante Citometría de flujo de las proteínas GPI-ligadas sobre la membrana de las células hemáticas. Esta técnica puede realizarse tanto sobre hematíes, como leucocitos o plaquetas en los pacientes HPN. A efectos prácticos, debido a la lisis de los hematíes por el complemento, suele realizarse sobre neutrófilos, que no son destruidos por la acción del mismo. Habitualmente se utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59 de forma simultánea, lo que permite excluir déficits congénitos de cualquiera de estas proteínas. La adición de otros anticuerpos ligados a un fluorocromo, tales como anti-CD16 sobre neutrófilos o CD14 sobre monocitos, no aportan nada sustancial al diagnóstico. En función de la expresión de dichas proteínas en las células hemáticas (tanto PMN como hematíes) pueden catalogarse las poblaciones celulares como HPN I (sujetos normales), HPN II (ausencia parcial) y HPN III (ausencia total). Los sujetos con un predominio de células HPN III tendrán una mayor expresividad clínica, tanto en hemoglobinuria como en fenómenos trombóticos. También puede utilizarse un fluorocromo ligado a un anticuerpo anti-GPI (FLAER o derivado de la aerolisina de la bacteria Pseudomonas), obviando el problema de la elección del tipo de proteína GPI-ligada. Esta técnica tiene una aceptación menor que la citometría convencional.

Diapositiva 24 El diagnóstico de HPN requiere una alta sospecha e insistencia por parte del clínico al tratarse de una rara enfermedad con una expresión proteiforme y mimética con muchos otros trastornos hematológicos. En esta tabla quedan recogidas la mayor parte de las situaciones en que se debe llevar a cabo una investigación sistemática de la enfermedad. No sólo pacientes con hemólisis y test de Coombs directo negativo deben ser objeto de estudio, sino también pacientes con otros síntomas o manifestaciones de la enfermedad no tan evidentes, tales como situaciones de dolor abdominal y espasmos esofágicos o los que asocian una trombosis en localizaciones especialmente sugerentes de HPN.

Diapositiva 25 El tratamiento de la anemia consiste en soporte hemoterápico, además del intento de suprimir la hemólisis mediante el empleo de glucocorticoides y/o derivados androgénicos, en el tratamiento clásico (últimamente logrado de forma más eficaz por el Eculizumab, un bloqueante del complemento). El empleo de suplementos de hierro y ácido fólico será necesario en la mayoría de los pacientes. Existe debate en cuanto a la utilidad de los corticoides, por lo que se recomienda que se restringa su uso y se administre en pautas a dosis intermedias (15 a 30 mg) y a días alternos. Son especialmente útiles en los momentos de las exacerbaciones hemolíticas. Las transfusiones de hematíes pueden desencadenar en estos pacientes episodios hemolíticos agudos, recomendando el empleo de concentrados depleccionados de leucocitos (lavados o filtrados). Es recomendable un fenotipaje eritrocitario extenso antes del comienzo del programa de transfusiones, con el fin de anticipar la selección de concentrados en caso de aloanticuerpos. El empleo de eritropoyetina recombinante y/o Filgrastim puede ser de utilidad en aquellos pacientes con citopenias añadidas y/o insuficiencia renal. La inmunosupresión con globulina antitimocítica también pudiera ser efectiva en los casos en que se asocia una aplasia medular. La utilidad de la profilaxis antitrombótica con warfarínicos por vía oral en estos pacientes es tema de especial debate, ya que aunque de utilidad demostrada en algunas series, no parece totalmente eficaz en todos los casos. Las trombosis en fase aguda deben ser tratadas con anticoagulación y/o trombolisis al igual que en otras situaciones. La profilaxis con heparina de bajo peso molecular es obligada en el embarazo y puerperio. El nuevo anticuerpo anti-C5, Eculizumab, ha demostrado recientemente su eficacia en la prevención de la trombosis en pacientes HPN. Sin embargo, todavía no existen estudios comparativos que permitan aconsejar una retirada de la anticoagulación en pacientes HPN con trombosis previa y que han iniciado el tratamiento con esta anticuerpo.

Diapositiva 26 El trasplante hemopoyético alogénico es todavía el único tratamiento curativo en la HPN. Desde el primer caso reportado por Antin en 1985 (en el caso de Hersko y cols. no se utilizó acondicionamiento mieloablativo y el paciente recidivó posteriormente), se han descrito series cortas en su mayoría de pacientes con HPN y trasplante. De toda esta experiencia cabe concluir lo siguiente: - El trasplante hemopoyético puede curar entre el 50-60% de los pacientes con HPN. - La mayoría de los pacientes reportados eran menores de 30 años. - La mayor parte de los pacientes fueron acondicionados con Busulfán + Ciclofosfamida. - Un sustancial porcentaje de los pacientes presentaron Enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica. - Los acondicionamientos mieloablativos comportan una gran toxicidad. - Los trasplantes con acondicionamiento con intensidad reducida son factibles con menor toxicidad. - La utilización de donantes no relacionados (no familiares y sangre de cordón) es anecdótica. Dado que todavía es desconocido el impacto del uso del Eculizumab en la supervivencia de los pacientes con HPN, el trasplante alogénico pudiera quedar limitado a los pacientes adolescentes, en los cuales el pronóstico parece especialmente desfavorable y las complicaciones pudieran tener menor incidencia.

Diapositiva 27 En los últimos cinco años se ha diseñado un anticuerpo monoclonal específico contra el C5 humano y de alta eficacia en la HPN. En el diseño de la molécula de Eculizumab se han introducido cambios estructurales para reducir la inmunogenicidad y eliminar las funciones efectoras del anticuerpo: - Adición de regiones determinantes complementarias murinas entre las secuencias estructurales de las cadenas pesadas y ligeras humanas. - Además se combinaron secuencias humanas de cadenas pesadas IgG2 e IgG4 para formar una región constante híbrida incapaz de unirse a receptores Fc o de activar la cascada del complemento. El Eculizumab tiene así una alta afinidad para C5 humano, bloqueando eficazmente su activación y la secuencia proinflamatoria y sus propiedades citolíticas. La Indicación aprobada del fármaco es para su empleo en HPN para reducir la hemólisis. La posología es de 600 mg endovenosos en infusión de 35 min. cada 7 días durante 4 semanas, seguido de una dosis de 900 mg la semana 5 y 900 mg cada 14 días, indefinidamente. Se contraindica el empleo de Eculizumab en pacientes no vacunados previamente con vacuna antimeningocócica. Se recomiendan vacunas tetravalentes –que precisan importación para nuestro país- (anti A, C, Y y W-135). No existen vacunas contra el serotipo B. Se precisan revacunaciones cada 3-5 años.

Diapositiva 28 El Eculizumab se adhiere con alta especificidad al C5 humano, bloqueando su posterior transformación en C5b, impidiendo así la formación del complejo de ataque de membrana. Este bloqueo selectivo de la fase terminal de la activación del complemento no altera otras funciones del mismo, en especial las de la porción proximal del complemento, con la activación de C3b como resultado, respetando funciones esenciales de la cadena de activación del mismo. Esto produce una especial predisposición a las infecciones por Neisseria meningitidis en estos pacientes, al igual que los deficitarios congénitos en C5.

Diapositiva 29 Tras varios ensayos en fase I para testar farmacocinética y seguridad del fármaco en pacientes con Artritis Reumatoide, Lupus o Nefropatía; el Eculizumab ha sido evaluado en pacientes con HPN mediante tres ensayos diferentes (un estudio piloto en fase 2 y dos en fase 3) entre Mayo de 2002 y su aprobación por la FDA en Marzo 2007 y la Comisión Europea en Junio del mismo año: - El ensayo piloto en fase 2 con 11 pacientes ingleses con 12 semanas de estudio, ampliado a 52 semanas más y publicado en la revista New England Journal of Medicine en Febrero de 2004. - Un estudio en fase 3, doble ciego con placebo y multicéntrico, iniciado en USA y Europa, en 87 pacientes HPN con altos requerimientos transfusionales y sin marcada trombopenia (estudio TRIUMPH), publicado en la revista New England Journal of Medicine en Junio de 2006. - Un estudio en fase 3, multicéntrico y abierto, sin rama placebo, incluyendo también pacientes HPN con mínimos requerimientos transfusionales o trombocitopenia marcada, 97 en total (estudio SHEPHERD). Los resultados de este ensayo fueron publicados en Blood en Noviembre de 2007. - Finalmente, todos los pacientes supervivientes en los tres estudios, continuaron en tratamiento con Eculizumab en un estudio observacional extendido fase 3b para controlar los efectos del fármaco a largo plazo, especialmente sobre la trombosis, y cuyso resultados fueron publicados en Diciembre de 2007 en la revista Blood.

Diapositiva 30 Todos los pacientes tratados con Eculizumab experimentaron una notable reducción en la tasa de hemólisis medida por niveles de LDH, lográndose independencia transfusional sostenida en casi un 50% de ellos. La tasa de fenómenos trombóticos tras el tratamiento se redujo de un 7,3 eventos por 100 pacientes antes del tratamiento a 1,07 eventos tras el empleo continuado del fármaco. Otros síntomas relacionados con la liberación de Hb libre en estos pacientes (disfagia, fatiga, dolores abdominales y disfunción eréctil en varones) experimentaron un notable descenso en frecuencia y gravedad. Los efectos secundarios atribuibles al fármaco fueron leves en la mayoría de los casos, siendo los más frecuentes la cefalea, nasofaringitas, el dolor dorsolumbar y las náuseas. En dos pacientes previamente vacunados apareció una sepsis por Neisseria meningitidis con recuperación total de los mismos. Aunque es imposible éticamente la realización de un estudio aleatorizado para investigar el impacto del uso del fármaco en los pacientes con HPN, de la observación del total de pacientes incluidos en todos estos estudios (195) puede deducirse una mortalidad reducida posiblemente atribuible a Eculizumab (mortalidad esperada de 15 pacientes en un periodo de 2 años, con tan sólo 2 fallecimientos, o lo que es lo mismo: una reducción del 87%).

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